JYSELECA 100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Médicaments immunosuppresseurs

L'association du filgotinib avec d'autres immunosuppresseurs puissants, tels que la ciclosporine, le tacrolimus, des agents biologiques ou d'autres inhibiteurs des Janus kinases (JAK) n'est pas recommandée, un risque d'immunosuppression supplémentaire ne pouvant être exclu.

Infections

Des infections, y compris des infections graves, ont été rapportées chez des patients recevant le filgotinib. L'infection grave la plus fréquemment rapportée avec le filgotinib était la pneumonie (voir rubrique Effets indésirables). Parmi les infections opportunistes, TB, candidose œsophagienne et cryptococcose ont été rapportées.

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être pris en compte avant d'initier le traitement par le filgotinib chez les patients :

· atteints d'une infection chronique ou récurrente ;
· ayant été exposés à la TB ;
· ayant des antécédents d'infection grave ou opportuniste ;
· ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB ou des mycoses sont endémiques ; ou
· atteints d'affections sous-jacentes susceptibles de les prédisposer aux infections.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement par le filgotinib. Si un patient développe une infection pendant le traitement par le filgotinib, il doit être étroitement surveillé et son traitement par le filgotinib doit être temporairement interrompu s'il ne répond pas au traitement antimicrobien standard. Le traitement par le filgotinib peut être repris une fois que l'infection est contrôlée.

Compte tenu de l'incidence plus élevée d'infections graves chez les personnes âgées de 75 ans et plus, des précautions doivent être prises lors du traitement de cette population.

Tuberculose
Un dépistage de la tuberculose (TB) doit être effectué chez les patients avant l'instauration du traitement par le filgotinib. Le filgotinib ne doit pas être administré aux patients ayant une TB active (voir rubrique Contre-indications). Chez les patients ayant une TB latente, un traitement antimycobactérien standard doit être initié avant l'administration du filgotinib.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de TB, y compris les personnes testées négativement à une infection à TB latente avant l'instauration du traitement.

Réactivation virale

Des réactivations virales, dont des cas de réactivation de virus herpétiques (par exemple, zona), ont été rapportées dans les études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le risque de zona est apparu plus élevé chez les patients de sexe féminin, les patients asiatiques, les patients de 50 ans et plus, les patients présentant des antécédents médicaux de zona, ou les patients présentant des antécédents médicaux de maladie pulmonaire chronique et les patients traités par filgotinib 200 mg une fois par jour. Si un patient développe un zona, le traitement par le filgotinib doit être temporairement interrompu jusqu'à la résolution de l'épisode.

Le dépistage d'une hépatite virale et la surveillance d'une réactivation doivent être effectués conformément aux recommandations cliniques avant d'initier le traitement par le filgotinib et pendant le traitement. Les patients testés positifs à la fois aux anticorps anti-hépatite C et à l'ARN du virus de l'hépatite C ont été exclus des études cliniques. Les patients testés positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B ou à l'ADN du virus de l'hépatite B ont été exclus des études cliniques.

Tumeurs malignes

Le risque de tumeurs malignes est augmenté chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de rectocolite hémorragique. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l'incidence potentielle des tumeurs malignes après une exposition au filgotinib. Des évaluations de sécurité à long terme sont en cours.

Des tumeurs malignes ont été observées dans des études cliniques sur le filgotinib. Les risques et les bénéfices d'un traitement par le filgotinib doivent être pris en compte avant d'initier le traitement chez des patients ayant une tumeur maligne connue autre qu'un cancer de la peau non-mélanomateux traité avec succès ou lorsqu'il est envisagé de poursuivre un traitement par le filgotinib chez des patients qui développent une tumeur maligne.

Cancer de la peau non-mélanomateux
Des cancers de la peau non-mélanomateux ont été rapportés chez des patients traités par le filgotinib. Un examen cutané périodique est recommandé pour les patients présentant un risque accru de cancer de la peau.

Anomalies hématologiques

Un NAN < 1 × 10⁹ cellules/L (voir rubrique Effets indésirables) et un NAL < 0,5 × 10⁹ cellules/L ont été signalés chez ≤ 1 % des patients dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde et chez < 3 % des patients dans les études cliniques portant sur la rectocolite hémorragique. Le traitement ne doit pas être initié, ou doit être interrompu temporairement, chez les patients présentant un NAN < 1 × 10⁹ cellules/L, un NAL < 0,5 × 10⁹ cellules/L ou une Hb < 8 g/dL observés au cours de la prise en charge habituelle du patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Vaccinations

L'utilisation de vaccins vivants pendant ou immédiatement avant un traitement par le filgotinib n'est pas recommandée. Avant d'initier un traitement par le filgotinib, il est recommandé de mettre à jour les vaccinations, y compris les vaccins prophylactiques contre le zona, conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.

Lipides

Le traitement par le filgotinib a été associé à une augmentation dose-dépendante de paramètres lipidiques, tels que les taux de cholestérol total et de lipoprotéines de forte densité (HDL), tandis que les taux de lipoprotéines de faible densité (LDL) ont été légèrement augmentés (voir rubrique Effets indésirables). Les taux de cholestérol LDL sont revenus aux taux avant traitement chez la majorité des patients ayant commencé un traitement par statine pendant qu'ils recevaient le filgotinib. L'impact de ces élévations des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n'a pas été déterminé (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations de surveillance).

Risque cardiovasculaire

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de rectocolite hémorragique présentent un risque accru de troubles cardiovasculaires. Il convient d'utiliser le filgotinib avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire. Les facteurs de risque des patients (p. ex. hypertension, hyperlipidémie) doivent être pris en charge dans le cadre des soins habituels.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de JAK, y compris le filgotinib. Les inhibiteurs de JAK doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de TVP/EP, tels que l'âge élevé, l'obésité, des antécédents médicaux de TVP/EP ou les patients subissant une intervention chirurgicale et une immobilisation prolongée. Si des signes cliniques de TVP/EP apparaissent, le traitement par le filgotinib doit être interrompu et les patients doivent être évalués rapidement et traités de manière appropriée.

Teneur en lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Alerte ANSM du 17/04/2023 :

· Les inhibiteurs de JAK ne doivent être utilisés qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée chez les patients :
    - âgés de 65 ans et plus ;
    - fumeurs ou ayant fumé pendant une longue durée ;
    - présentant d’autres facteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne.
· Les inhibiteurs de JAK doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque thromboemboliques veineux autres que ceux énumérés ci-dessus.
· Les recommandations posologiques sont réajustées pour certains groupes de patients présentant des facteurs de risque.
· Un examen cutané régulier est recommandé pour tous les patients.
 ·Les prescripteurs doivent discuter avec les patients des risques associés à l’utilisation des inhibiteurs de JAK.

Le traitement par le filgotinib doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de la rectocolite hémorragique.

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée de filgotinib chez les patients adultes est de 200 mg une fois par jour.

Rectocolite hémorragique
La dose recommandée de filgotinib en traitement d'induction et en traitement d'entretien est de 200 mg une fois par jour.

Pour les patients atteints de rectocolite hémorragique ne montrant pas un bénéfice thérapeutique adéquat au cours des 10 premières semaines de traitement, un traitement d'induction de 12 semaines supplémentaires par filgotinib 200 mg une fois par jour peut soulager davantage les symptômes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Pour les patients n'ayant pas montré de bénéfice thérapeutique après 22 semaines de traitement, le traitement par filgotinib doit être interrompu.

Surveillance des paramètres biologiques, et instauration ou interruption du traitement
Les recommandations concernant la surveillance des paramètres biologiques, et l'instauration ou l'interruption du traitement, sont fournies dans le Tableau 1. Si un patient présente une infection grave, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que celle-ci soit contrôlée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau 1 : Paramètres biologiques et recommandations de surveillance

Paramètre biologique	Action	Recommandation de surveillance
Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAN)	Le traitement ne doit pas être initié, ou doit être interrompu, si le NAN est < 1 x 109 cellules/L. Le traitement peut être repris une fois que le NAN est revenu à une valeur supérieure à celle-ci.	Avant l'instauration du traitement, puis conformément à la prise en charge habituelle du patient
Nombre absolu des lymphocytes (NAL)	Le traitement ne doit pas être initié, ou doit être interrompu, si le NAL est < 0,5 x 109 cellules/L. Le traitement peut être repris une fois que le NAL est revenu à une valeur supérieure à celle-ci.
Hémoglobine (Hb)	Le traitement ne doit pas être initié, ou doit être interrompu, si l'Hb est < 8 g/dL. Le traitement peut être repris une fois que l'Hb est revenue à une valeur supérieure à celle-ci.
Paramètres lipidiques	Les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques internationales sur l'hyperlipidémie	12 semaines après l'instauration du traitement, puis conformément aux recommandations cliniques internationales sur l'hyperlipidémie

Populations particulières

Personnes âgées
Polyarthrite rhumatoïde
Une dose initiale de 100 mg une fois par jour est recommandée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 75 ans et plus, en raison de données cliniques limitées.

Rectocolite hémorragique
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez les patients atteints de rectocolite hémorragique jusqu'à l'âge de 75 ans. Le filgotinib n'est pas recommandé chez les patients âgés de 75 ans et plus car on ne dispose d'aucune donnée dans cette population.

Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 60 mL/min). Une dose de 100 mg de filgotinib une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr 15 à < 60 mL/min). Le filgotinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 mL/min) et son administration n'est, par conséquent, pas recommandée chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (grades A ou B de Child-Pugh). Le filgotinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (grade C de Child-Pugh) et son administration n'est, par conséquent, pas recommandée chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du filgotinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.
Jyseleca peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il n'a pas été étudié si les comprimés pouvaient être divisés, écrasés, ou mâchés, et il est recommandé que les comprimés soient avalés en entier.

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA45

Mécanisme d'action

Le filgotinib est un inhibiteur de la famille des JAK qui est réversible et compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP). Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent des signaux provenant des interactions entre des récepteurs de la membrane cellulaire et des cytokines ou des facteurs de croissance. JAK1 joue un rôle important dans la médiation des signaux des cytokines inflammatoires, JAK2 dans la médiation de la myélopoïèse et de l'érythropoïèse et JAK3 joue des rôles essentiels dans la lymphopoïèse et l'homéostasie immune. Dans la voie de signalisation, les JAK phosphorylent et activent des transducteurs de signaux et des activateurs de transcription (STAT) qui modulent l'activité intracellulaire, y compris l'expression des gènes. Le filgotinib module ces voies de signalisation en empêchant la phosphorylation et l'activation des STAT. Dans les essais biochimiques, le filgotinib a inhibé préférentiellement l'activité de JAK1 et a montré une puissance > 5 fois pour JAK1 par rapport à JAK2, JAK3 et TYK2. Dans des tests cellulaires humains, le filgotinib inhibait préférentiellement la signalisation médiée par JAK1/JAK3 en aval des récepteurs hétérodimères de cytokines pour les interleukines IL-2, IL-4 et IL-15, IL-6 médiée par JAK1/2, et les interférons de type I médiés par JAK1/TYK2, avec une sélectivité fonctionnelle par rapport aux récepteurs de cytokines qui envoient un signal par l'intermédiaire de paires JAK2 ou JAK2/TYK2. GS-829845, le métabolite principal du filgotinib, était environ 10 fois moins actif que le filgotinib dans les essais in vitro, alors qu'il affichait une activité inhibitrice préférentielle de JAK1 similaire. Dans un modèle de rat in vivo, l'effet pharmacodynamique global était principalement dû au métabolite.

Effets pharmacodynamiques

Inhibition de la phosphorylation de STAT1 induite par l'IL-6
Chez des sujets sains, l'administration du filgotinib a entraîné une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation de STAT1 induite par l'IL-6 dans le sang total. L'administration du filgotinib n'a pas affecté la phosphorylation de STAT5 induite par le GM-CSF associée à JAK2.

Immunoglobulines
Dans les études FINCH 1, 2 et 3, les intervalles médians et interquartiles des valeurs des IgG, IgM et IgA sériques sont restés largement compris dans les limites normales de référence pendant les 24 semaines de traitement par le filgotinib chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et pendant les 58 semaines de traitement chez les patients atteints de rectocolite hémorragique.

Effets hématologiques
Dans les études FINCH 1, 2 et 3 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement par le filgotinib a été associé à une légère augmentation transitoire de la NAL moyenne qui est restée comprise dans les limites normales de référence et est revenue progressivement avec la poursuite du traitement au niveau initial ou proche du niveau initial à la semaine 12. Dans les études FINCH 1, 2 et 3, les valeurs d'hémoglobine médianes sont restées stables et comprises dans les limites de la normale pendant 24 semaines de traitement par le filgotinib. Une légère diminution de la numération plaquettaire médiane est survenue au cours des 4 premières semaines de traitement par le filgotinib et est restée stable par la suite pendant 24 semaines. La numération plaquettaire médiane est restée comprise dans les limites de la normale.

Dans l'étude SELECTION, chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, les valeurs d'hémoglobine médianes sont restées stables pendant les 58 semaines de traitement par le filgotinib.

Protéine C-réactive
Des diminutions de la protéine C-réactive (CRP) sérique ont été observées dès la deuxième semaine de traitement par le filgotinib et se sont maintenues pendant les 24 semaines de traitement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et pendant les 58 semaines de traitement chez les patients atteints de rectocolite hémorragique.

Efficacité et sécurité cliniques

Polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité et la sécurité du filgotinib administré une fois par jour ont été évaluées dans trois études de phase III (FINCH 1, 2 et 3). Il s'agissait d'études multicentriques, randomisées, en double aveugle menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère diagnostiquée selon les critères 2010 de l'American College of Rheumatology (ACR)/de l'European League Against Rheumatism (EULAR).

FINCH 1 était une étude de 52 semaines portant sur 1 755 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant présenté une réponse inadéquate au MTX. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour, le filgotinib 100 mg une fois par jour, l'adalimumab toutes les 2 semaines, ou le placebo, en association avec une dose stable de MTX. À la semaine 24, les patients recevant le placebo ont été randomisés une nouvelle fois pour recevoir le filgotinib 100 mg ou 200 mg une fois par jour jusqu'à la semaine 52. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 12.

FINCH 2 était une étude de 24 semaines portant sur 448 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARD biologiques. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour, le filgotinib 100 mg une fois par jour, ou le placebo, en association avec une dose stable continue de DMARDs conventionnels synthétiques (csDMARD : MTX, hydroxychloroquine, sulfasalazine ou léflunomide). Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 12.

FINCH 3 était une étude de 52 semaines portant sur 1 249 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et naïfs de MTX. Les patients ont reçu filgotinib 200 mg une fois par jour plus MTX une fois par semaine, filgotinib 100 mg une fois par jour plus MTX une fois par semaine, filgotinib 200 mg (monothérapie) une fois par jour, ou MTX seul une fois par semaine. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 24.

Réponse clinique
Des taux de réponse plus élevés par rapport au placebo ou au MTX ont été observés à la semaine 2 pour ACR20, et les réponses se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.

Le traitement par le filgotinib 200 mg a entraîné des améliorations de toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, incluant le nombre d'articulations douloureuses et gonflées, les évaluations globales par le patient et le médecin, l'indice d'incapacité selon le questionnaire d'évaluation de l'état de santé (HAQ-DI), l'évaluation de la douleur et la CRP ultra-sensible, comparativement au placebo ou au MTX. Dans deux des études de phase III (FINCH 1 et FINCH 2), la comparaison (versus placebo) a été effectuée en sus du MTX ou d'un ou plusieurs csDMARD (voir ci-dessus).

Faible activité de la maladie et rémission
Dans les études de phase III, la proportion de patients traités par le filgotinib 200 mg plus MTX ou un autre csDMARD obtenant un faible niveau d'activité de la maladie et/ou une rémission (DAS28-CRP ≤ 3,2 et DAS28-CRP < 2,6) aux semaines 12 et 24 était significativement plus élevée comparativement au placebo ou au MTX. Le filgotinib 200 mg était non inférieur à l'adalimumab à la semaine 12 pour DAS28-CRP ≤ 3,2 dans l'étude FINCH 1 (Tableau 3).

Tableau 3 : Réponse clinique aux semaines 12, 24 et 52 dans les études FINCH 1, 2 et 3

	FINCH 1 Patients avec RI au MTX				FINCH 2 Patients avec RI au bDMARD			FINCH 3 Patients jamais traités par MTX
Traitement	FIL 200 mg	FIL 100 mg	ADA	PBO	FIL 200 mg	FIL 100 mg	PBO	FIL 200 mg + MTX	FIL 100 mg + MTX	FIL 200 mg mono	MTX
	+ MTX				+ csDMARD
N	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Semaine
ACR20 (pourcentage de patients)
12	77***¶	70***	71	50	66***	58***	31	77†††	72††	71††	59
24	78†††	78†††	74	59	69†††	55†††	34	81***	80I	78	71
52	78	76	74	-	-	-	-	75†††	73††	75†††	62
ACR50 (pourcentage de patients)
12	47†††¶¶¶	36†††	35	20	43†††	32†††	15	53†††	44†††	46†††	28
24	58†††	53†††	52	33	46†††	35††	19	62†††	57††	58††	46
52	62	59	59	-	-	-	-	62†††	59††	61†††	48
ACR70 (pourcentage de patients)
12	26†††¶¶¶	19†††	14	7	22†††	14†	7	33†††	27†††	29†††	13
24	36†††¶	30†††	30	15	32†††	20††	8	44†††	40†††	40†††	26
52	44	38	39	-	-	-	-	48†††	40††	45†††	30
DAS28-CRP ≤ 3,2 (pourcentage de patients)
12	50***###	39***	43	23	41***	37***	16	56†††	50†††	48†††	29
24	61†††§§§¶¶	53†††§§§	50	34	48†††	38†††	21	69†††	63†††	60†††	46
52	66¶	59	59	-	-	-	-	69†††	60††	66†††	48
DAS28-CRP < 2,6 (pourcentage de patients)
12	34†††§§§¶¶¶	24†††§§	24	9	22†††	25†††	8	40†††	32†††	30†††	17
24	48***§§§¶¶¶	35***§§§	36	16	31†††	26††	12	54***	43***	42†††	29
52	54¶	43	46	-	-	-	-	53†††	43††	46†††	31
CDAI, changement (moyen) par rapport à l'inclusion
12	-26,0†††	-23,3†††	-23,5	-20,3	-26,2†††	-23,8†††	-17,3	-27,8†††	-26,1†††	-27,5†††	-22,7
24	-30,6†††	-28,6†††	-28,4	-26,3	-30,9†††	-27,8††	-25,4	-31,3†††	-30,0†††	-31,3†††	-28,2
52	-32,9	-30,9	-31,6	-	-	-	-	-33,8†††	-31,9†	-33,6†††	-31,2

ADA : adalimumab ; bDMARD : DMARD biologique ; csDMARD : DMARD synthétique conventionnel ; DMARD : (Disease-ModifyingAntirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; FIL : filgotinib ; RI : réponse inadéquate ; mono : monothérapie ; MTX : méthotrexate ; PBO : placebo.
^* p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité).
^† p ≤ 0,05 ; ^†† p ≤ 0,01 ; ^††† p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (valeur p nominale).
^# p ≤ 0,05 ; ^## p ≤ 0,01 ; ^### p ≤ 0,001 contre adalimumab pour FINCH 1 (test de non-infériorité, différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité) (analyse des comparaisons par paires DAS28-CRP ≤ 3,2 et < 2,6 uniquement).
^§ p ≤ 0,05 ; ^§§ p ≤ 0,01 ; ^§§§ p ≤ 0,001 contre adalimumab pour FINCH 1 (test de non-infériorité, valeur p nominale) (analyse des comparaisons par paires DAS28-CRP ≤ 3,2 et < 2,6 uniquement).
^¶ p ≤ 0,05 ; ^¶¶ p ≤ 0,01 ; ^¶¶¶ p ≤ 0,001 contre adalimumab pour FINCH 1 (test de supériorité, valeur p nominale) (analyse des ACR/20/50/70 et des comparaisons par paires DAS28-CRP ≤ 3,2 et < 2,6 uniquement).
Remarque : Les comparaisons ont été réalisées en sus d'un traitement de fond stable par MTX (FINCH 1) ou un ou plusieurs csDMARDs (FINCH 2).

Réponse radiographique
L'inhibition de la progression des lésions structurelles articulaires a été évaluée à l'aide du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, le score d'érosion et le score de pincement articulaire, aux semaines 24 et 52 dans les études FINCH 1 et FINCH 3.

Chez les patients qui présentaient une réponse inadéquate au MTX, le traitement par filgotinib plus MTX a entraîné une inhibition statistiquement significative de la progression des lésions articulaires structurelles comparée au placebo plus MTX à la semaine 24 (Tableau 4). Les analyses des scores d'érosion et de pincement articulaire étaient cohérentes avec les scores globaux.

Tableau 4 : Réponse radiographique aux semaines 24 et 52 dans les études FINCH 1 et 3

	FINCH 1 Patients avec RI au MTX				FINCH 3 Patients jamais traités par MTX
Traitement	FIL 200 mg	FIL 100 mg	ADA	PBO	FIL 200 mg + MTX	FIL 100 mg + MTX	FIL 200 mg mono	MTX
	+ MTX
N	475	480	325	475	416	207	210	416
Semaine
Score total de Sharp modifié (mTSS), changement moyen (ET) par rapport à l'inclusion
24	0,13 (0,94)***	0,17 (0,91)***	0,16 (0,95)	0,37 (1,42)	0,21 (1,68)	0,22 (1,53)	-0,04 (1,71)††	0,51 (2,89)
52	0,21 (1,43)	0,50 (2,10)	0,58 (3,62)	-	0,31 (1,81)†††	0,23 (1,11)††	0,33 (1,90)††	0,81 (3,09)
Proportion de patients sans progression radiographiquea
24	88 %**	86 %	86 %	81 %	81 %†	77 %	83 %†	72 %
52	88 %	81 %	82 %	-	81 %††	76 %	77 %	71 %

ADA : adalimumab ; FIL : filgotinib ; RI : réponse inadéquate ; mono : monothérapie ; MTX : méthotrexate ; PBO : placebo.
^a Absence de progression définie par un changement du mTSS ≤ 0.
^* p ≤ 0,05 ; ^** p ≤ 0,01 ; ^*** p ≤ 0,001 contre placebo (différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité).
^† p ≤ 0,05 ; ^†† p ≤ 0,01 ; ^††† p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (valeur p nominale).

Réponse fonctionnelle et résultats associés à l'état de santé
Le traitement par le filgotinib 200 mg a entraîné une amélioration significative de la capacité fonctionnelle telle que mesurée par le changement par rapport à l'inclusion du HAQ-DI (Tableau 5).

Tableau 5 : Changement moyen du HAQ-DI par rapport à l'inclusion aux semaines 12, 24 et 52 dans les études FINCH 1, 2 et 3

	Changement moyen par rapport à l'inclusion
	FINCH 1 Patients avec RI au MTX				FINCH 2 Patients avec RI au bDMARD			FINCH 3 Patients jamais traités par MTX
Traitement	FIL 200 mg	FIL 100 mg	ADA	PBO	FIL 200 mg	FIL 100 mg	PBO	FIL 200 mg + MTX	FIL 100 mg + MTX	FIL 200 mg mono	MTX
	+ MTX				+ csDMARD
N	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Semaine
Indice d'incapacité selon le questionnaire d'évaluation de l'état de santé (HAQ-DI)
Score à l'inclusion	1,59	1,55	1,59	1,63	1,70	1,64	1,65	1,52	1,56	1,56	1,60
12	-0,69***	-0,56***	-0,61	-0,42	-0,55***	-0,48***	-0,23	-0,85†††	-0,77†††	-0,76†††	-0,61
24	-0,82†††	-0,75†††	-0,78	-0,62	-0,75†††	-0,60††	-0,42	-0,94***	-0,90**	-0,89†	-0,79
52	-0,93	-0,85	-0,85	-	-	-	-	-1,00†††	-0,97	-0,95†	-0,88

ADA : adalimumab ; bDMARD : DMARD biologique ; csDMARD : DMARD synthétique conventionnel ; DMARD : (Disease-ModifyingAntirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; FIL : filgotinib ; RI : réponse inadéquate ; mono : monothérapie ; MTX : méthotrexate ; PBO : placebo.
^* p ≤ 0,05 ; ^** p ≤ 0,01 ; ^*** p ≤ 0,001 contre placebo (différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité).
^† p ≤ 0,05 ; ^†† p ≤ 0,01 ; ^††† p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (valeur p nominale).

Les résultats associés à l'état de santé ont été évalués par le questionnaire abrégé sur la santé (Short Formhealthsurvey, SF-36). Les patients traités par le filgotinib 200 mg plus MTX ou un autre csDMARD ont démontré une amélioration numérique plus importante par rapport à l'inclusion du score résumé des composantes physiques du SF-36 ainsi que du score d'évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement des maladies chroniques (FACIT-F) comparativement au placebo plus MTX/csDMARD ou MTX aux semaines 12 et 24.

Efficacité à long terme
Dans une étude d'extension en ouvert à long terme de phase II (DARWIN 3), des réponses persistantes et durables ont été observées, et les réponses ACR20/50/70 se sont maintenues pendant une période allant jusqu'à 3 ans chez les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg en monothérapie ou en association au MTX.

Rectocolite hémorragique
L'efficacité et la sécurité du filgotinib une fois par jour ont été évaluées dans une étude de phase IIb/III combinée, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (SELECTION) chez des patients atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 ; sous-score endoscopique ≥ 2 ; sous-score de rectorragie ≥ 1 ; sous-score de fréquence des selles ≥ 1 ; et sous- score d'évaluation globale du médecin ≥ 2). L'étude SELECTION consistait en deux études d'induction (UC-1 et UC-2) suivies d'une étude d'entretien (UC-3), pour une durée totale de 58 semaines de traitement. Les patients étaient autorisés à utiliser des doses stables de traitements concomitants pour la rectocolite hémorragique, notamment des aminosalicylates oraux, des corticoïdes oraux (dose équivalente à la prednisone jusqu'à 30 mg/jour) et des immunomodulateurs (azathioprine, 6-MP ou méthotrexate).

UC-1 était une étude d'induction de 11 semaines menée auprès de 659 patients atteints de rectocolite hémorragique naïfs de traitement biologique et qui présentaient une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance aux corticoïdes ou aux immunomodulateurs. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour (N = 245), le filgotinib 100 mg une fois par jour (N = 277) ou un placebo (N = 137). À l'inclusion, 56 % des patients avaient un sous-score endoscopique de 3 ; 24 % recevaient des corticoïdes oraux uniquement, 23 % des immunomodulateurs uniquement, 7 % des corticoïdes et des immunomodulateurs, et 47 % ne recevaient ni corticoïdes ni immunomodulateurs.

UC-2 était une étude d'induction de 11 semaines menée auprès de 689 patients atteints de rectocolite hémorragique préalablement traités par un agent biologique et qui présentaient une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) ou au vedolizumab. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour (N = 262), le filgotinib 100 mg une fois par jour (N = 285) ou un placebo (N = 142). À l'inclusion, 78 % des patients avaient un sous-score endoscopique de 3 ; 85 % n'avaient pas répondu à au moins un inhibiteur du TNF, 52 % n'avaient pas répondu au vedolizumab et 43 % n'avaient pas répondu à au moins un inhibiteur du TNF et au vedolizumab ; 36 % recevaient des corticoïdes oraux uniquement, 13 % des immunomodulateurs uniquement, 10 % des corticoïdes et des immunomodulateurs et 41 % ne recevaient ni corticoïdes ni immunomodulateurs.

Le critère d'évaluation principal pour UC-1 et UC-2 était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la semaine 10. La rémission clinique était définie par un sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 (un sous-score endoscopique de 0 étant défini comme normal ou une maladie inactive et un sous-score de 1 étant défini comme la présence d'un érythème, une diminution de la trame vasculaire et l'absence de fragilité), un sous-score de rectorragie de 0 (absent) et une diminution d'au moins un point du sous-score de fréquence des selles par rapport au score à l'inclusion pour atteindre 0 ou 1. Les principaux critères secondaires d'efficacité comprenaient la rémission du score Mayo, la rémission endoscopique et la rémission histologique à la semaine 10.

UC-3 était une étude d'entretien de 47 semaines menée auprès de 558 patients atteints de rectocolite hémorragique ayant obtenu une réponse clinique ou une rémission à la semaine 10 avec le filgotinib dans UC-1 (N = 320) ou UC-2 (N = 238). La réponse clinique était définie comme une diminution du score Mayo de ≥ 3 points et une diminution ≥ 30 % par rapport au score à l'inclusion, accompagnée d'une diminution du sous-score de rectorragie de ≥ 1 point ou d'un sous-score de rectorragie absolu de 0 ou 1. Les patients ont été de nouveau randomisés à la semaine 11 pour recevoir leur dose d'induction de filgotinib ou un placebo jusqu'à la semaine 58. Comme dans UC-1 et UC-2, les patients étaient autorisés à utiliser des doses orales stables d'aminosalicylates ou d'immunomodulateurs ; cependant, une diminution progressive des corticoïdes était requise trois semaines après l'entrée dans cette étude. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la semaine 58. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la rémission du score Mayo, le maintien de la rémission clinique, la rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes, la rémission endoscopique et la rémission histologique à la semaine 58.

Résultats cliniques
Dans les études UC-1 et UC-2, une proportion significativement plus importante de patients ayant reçu le filgotinib 200 mg a obtenu une rémission clinique à la semaine 10 par rapport au placebo (Tableau 6). Une proportion significativement plus importante de patients naïfs de traitement biologique (UC-1) ayant reçu le filgotinib 200 mg a obtenu une rémission du score Mayo, une rémission endoscopique et une rémission histologique à la semaine 10, par rapport au placebo (Tableau 6).

L'efficacité dans le groupe filgotinib 100 mg par rapport au placebo n'était pas statistiquement significative à la semaine 10, que ce soit dans UC-1 ou UC-2.

Tableau 6 : Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la semaine 10 dans les études d'induction UC-1 et UC-2.

Critère d'évaluation n (%)	UC-1 Naïfs de traitement biologique N = 659			UC-2 Préalablement traités par un agent biologiquea N = 689
	FIL 200 mg N = 245	Placebo N = 137	Différence de traitement et IC à 95 %	FIL 200 mg N = 262	Placebo N = 142	Différence de traitement et IC à 95 %
Rémission clinique b	64 (26,1 %)	21 (15,3 %)	10,8 % (2,1 %, 19,5 %) p = 0,0157	30 (11,5 %)	6 (4,2 %)	7,2 % (1,6 %, 12,8 %) p = 0,0103
Échec de traitement par TNF et vedolizumabc	-	-	-	8/120 (6,7 %)	1/64 (1.6%)	-
Rémission du score Mayo d	60 (24,5 %)	17 (12,4 %)	12,1 % (3,8 %, 20,4 %) p = 0,0053	25 (9,5 %)	6 (4,2%)	5,3 % (-0,1 %, 10,7 %)
Rémission endoscopique e	30 (12,2 %)	5 (3,6 %)	8,6 % (2,9 %, 14,3 %) p = 0,0047	9 (3,4 %)	3 (2,1 %)	1,3 % (-2,5 %, 5,1 %)
Rémission histologique f	86 (35,1 %)	22 (16,1 %)	19,0 % (9,9 %, 28,2 %) p < 0,0001	52 (19,8 %)	12 (8,5 %)	11,4 % (4,2 %, 18,6 %)

IC : intervalle de confiance ; FIL : filgotinib ; Score Mayo : score de la clinique Mayo.
^a Préalablement traités par un agent biologique = Patients ayant déjà présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un inhibiteur du TNF ou au vedolizumab.
^b Critère d'évaluation principal. La rémission clinique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 (un sous-score endoscopique de 0 étant défini comme normal ou une maladie inactive et un sous-score de 1 étant défini comme la présence d'érythème, une diminution de la trame vasculaire et l'absence de fragilité), un sous-score de rectorragie de 0 (absent) et une diminution d'au moins un point du sous-score de fréquence des selles par rapport au score à l'inclusion pour atteindre 0 ou 1.
^c Analyse de sous-groupe basée sur les patients en échec de traitement par un inhibiteur du TNF et par le vedolizumab. d La rémission du score Mayo était définie comme un score ≤ 2 sans aucun sous-score individuel > 1.
^d La rémission endoscopique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0.
^e La rémission histologique était évaluée à l'aide des scores histologiques de Geboes et définie comme suit : grade 0 pour les scores ≤ 0,3, grade 1 pour les scores ≤ 1,1, grade 2a pour les scores ≤ 2A.3, grade 2b pour les scores 2B.0, grade 3 pour les scores de 3,0, grade 4 pour les scores de 4,0 et grade 5 pour les scores de 5,0.
^f La proportion de patients des études UC-1 et UC-2 ayant obtenu une réponse clinique était respectivement de 66,5 % et 53,1 %, pour les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg, contre 46,7 % et 17,6 %, respectivement, pour les patients ayant reçu le placebo à la semaine 10.

Dans l'étude d'entretien (UC-3), une proportion significativement plus importante de patients ayant reçu le filgotinib 200 mg ou le filgotinib 100 mg a obtenu une rémission clinique à la semaine 58 par rapport aux patients ayant reçu le placebo. La proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique est présentée dans le Tableau 7. Une proportion significativement plus importante de patients ayant reçu le filgotinib 200 mg a obtenu une rémission du score Mayo, un maintien de la rémission clinique, une rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes, une rémission endoscopique et une rémission histologique à la semaine 58 par rapport aux patients ayant reçu le placebo.

Les principaux résultats secondaires d'efficacité du traitement par filgotinib 100 mg par rapport au placebo n'étaient pas statistiquement significatifs à la semaine 58.

Tableau 7 : Proportion de patients ayant répondu aux critères d'efficacité à la semaine 58 dans l'étude d'entretien UC-3.

Critère d'évaluation n (%)	Induction FIL 200 mg
	FIL 200 mg N = 199	Placebo N = 98	Différence de traitement et IC à 95 %
Rémission clinique a b	74 (37,2%)	11 11,2%)	26.0% (16.0%, 35.9%) p < 0.0001
Naïfs de traitement biologique	52/107 (48,6%)	9/54 (16,7%)	-
Préalablement traités par un agent biologique	22/92 (23,9%)	2/44 (4,5%)	-
Rémission du score Mayo c	69 (34,7%)	9 (9,2%)	25,5% (16,0%, 35,0%) p < 0,0001
Maintien de la rémission clinique d b	36 (18,1%)	5 (5,1%)	13,0% (5,3%, 20,6%) p = 0,0024
Naïfs de traitement biologique	25/107 (23,4%)	4/54 (7,4%)	-
Préalablement traités par un agent biologique	11/92 (12,0%)	1/44 (2,3%)	-
Rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes e b	25/92 (27,2%)	3/47 (6,4%)	20,8% (7,7%, 33,9%) p = 0,0055
Naïfs de traitement biologique	18/43 (41,9%)	2/22 (9,1%)	-
Préalablement traités par un agent biologique	7/49 (14,3%)	1/25 (4,0%)	-
Rémission endoscopique f	31 (15,6%)	6 (6,1%)	9,5% (1,8%, 17,1%) p = 0,0157
Rémission histologique g	76 (38,2%)	13 (13,3%)	24,9% (14,6%, 35,2%) p < 0,0001

IC : intervalle de confiance ; FIL : filgotinib ; Score Mayo : score de la clinique Mayo.
^a Critère d'évaluation principal. La rémission clinique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 (un sous-score de 0 étant défini comme normal ou une maladie inactive et un sous-score de 1 étant défini comme la présence d'un érythème, une diminution de la trame vasculaire et l'absence de fragilité), un sous-score de rectorragie de 0 (absent) et une diminution d'au moins un point du sous-score de fréquence des selles par rapport au score à l'inclusion dans l'étude d'induction pour atteindre 0 ou 1.
^b Analyse de sous-groupe basée sur la participation des patients à UC-1 (naïfs de traitement biologique) ou UC-2 (préalablement traités par un agent biologique ; inhibiteur du TNF et/ou vedolizumab).
^c La rémission du score Mayo était définie comme un score ≤ 2 sans aucun sous-score individuel > 1.
^d Une rémission clinique durable était définie comme une rémission clinique à la fois à la semaine 10 et à la semaine 58.
^e La rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes était définie comme une rémission clinique à la semaine 58 chez les patients qui étaient sous corticoïdes à l'inclusion dans UC 3 et n'ayant pas reçu de corticoïdes pendant au moins 6 mois avant la semaine 58.
^f La rémission endoscopique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0.
^g La rémission histologique était évaluée à l'aide des scores histologiques de Geboes et définie comme suit : grade 0 pour les scores ≤ 0,3, grade 1 pour les scores ≤ 1,1, grade 2a pour les scores ≤ 2A.3, grade 2b pour les scores 2B.0, grade 3 pour les scores de 3,0, grade 4 pour les scores de 4,0 et grade 5 pour les scores de 5,0.

Réponse endoscopique
La réponse endoscopique était définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1. La proportion de patients dans UC-1 et UC-2 ayant obtenu une réponse endoscopique était respectivement de 33,9% et 17,2%, pour les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg contre 20,4 % et 7,7 %, respectivement, pour les patients ayant reçu le placebo, à la semaine 10. Dans UC-3, 40,7 % des patients ayant reçu le filgotinib 200 mg contre 15,3 % des patients ayant reçu le placebo ont obtenu une réponse endoscopique à la semaine 58.

Résultats concernant la qualité de vie liée à la santé (QVLS)
Les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg ont rapporté une augmentation (amélioration) du score total et des scores des quatre domaines du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin ([IBDQ] symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) à la semaine 10 dans UC-1 et UC-2, et à la semaine 58 dans UC-3.

Étude d'extension à long terme
Les patients n'ayant pas obtenu de réponse clinique ou de rémission à la semaine 10 dans UC-1 ou UC-2 avaient la possibilité de recevoir du filgotinib 200 mg en ouvert dans l'étude SELECTION LTE.
Après 12 semaines de traitement supplémentaire par filgotinib 200 mg dans l'étude SELECTION LTE, la proportion de patients des études UC-1 et UC-2 ayant obtenu une rémission du score Mayo partiel était respectivement de 17,1 % (12/70) et 16,7 % (15/90), et une réponse du score Mayo partiel était obtenue respectivement par 65,7 % (46/70) et 62,2 % (56/90). La rémission du score Mayo partiel était définie comme un score Mayo partiel ≤ 1 et la réponse au score Mayo partiel était définie comme une réduction de ≥ 2 du score Mayo partiel et une réduction d'au moins 30 % par rapport au score à l'inclusion dans l'étude d'induction, avec une diminution concomitante de ≥ 1 du sous-score de rectorragie ou un sous-score de rectorragie absolu de 0 ou 1.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le filgotinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'arthrite chronique idiopathique (y compris la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique et l'arthrite chronique juvénile idiopathique) et de la rectocolite hémorragique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration orale, le filgotinib a été absorbé rapidement et la médiane de sa concentration plasmatique maximale a été observée 2 à 3 heures après la dernière dose suivant l'administration de doses multiples ; les médianes des concentrations plasmatiques maximales de son métabolite principal GS-829845 ont été observées 5 heures après la dernière dose suivant l'administration de doses multiples. Les expositions (ASC) et C_max du filgotinib et du GS-829845 étaient similaires chez les sujets adultes sains et les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de rectocolite hémorragique. Les expositions (ASC) et C_max du filgotinib et du GS-829845 sont proportionnelles à la dose dans l'intervalle des doses thérapeutiques. Les concentrations à l'état d'équilibre du filgotinib sont atteintes en 2 - 3 jours avec une accumulation négligeable après administration une fois par jour. Les concentrations à l'état d'équilibre du GS-829845 sont atteintes en 4 jours avec une accumulation approximativement doublée après administration une fois par jour du filgotinib.

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant les expositions lorsque le filgotinib était administré avec un repas riche en graisses et un repas pauvre en graisses par rapport à un état de jeûne. Le filgotinib peut être administré avec ou sans nourriture.

Les expositions à l'état d'équilibre du filgotinib et du GS-829845 sont fournies dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques de l'administration répétée du filgotinib et du GS-829845 après l'administration orale du filgotinib 200 mg avec ou sans nourriture dans les populations de patients

	Polyarthrite rhumatoïde a		Rectocolite hémorragique b
Paramètre Moyenne (%CV)	Filgotinibc	GS-829845d	Filgotinib	GS-829845
Cmax (µg/mL)	2,15 (48,1)	4,43 (29,3)	2,12 (50,3) e	4,02 (30,5) e
ASCtau (µg•h/mL)	6,77 (43,7)	83,2 (27,3)	6,15 (28,1) f	72,1 (33,9) g

CV : coefficient de variation.
^a D'après des analyses PK approfondies des études FINCH 1, FINCH 2 et FINCH 3 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant 200 mg de filgotinib une fois par jour.
^b D'après l'analyse PK intensive de l'étude SELECTION chez les patients atteints de rectocolite hémorragique recevant 200 mg de filgotinib une fois par jour.
^c N = 37
^d N = 33
^e N = 13
^f N = 12
^g N = 11

Distribution

La liaison du filgotinib et du GS-829845 aux protéines plasmatiques humaines est faible (55 - 59 % et 39 - 44 %, respectivement). Le rapport sang/plasma du filgotinib était compris entre 0,85 et 1,1 ce qui n'indique aucune distribution préférentielle du filgotinib et du GS-829845 dans les cellules sanguines. Le filgotinib et le GS-829845 sont des substrats du transporteur glycoprotéine P (P-gp).

Biotransformation

Le filgotinib est largement métabolisé, environ 9,4 % et 4,5 % d'une dose administrée par voie orale étant récupérés sous forme inchangée dans les urines et les fèces respectivement. Le filgotinib est principalement métabolisé par la CES2, et dans une moindre mesure par la CES1. Les CES2 et CES1 forment le GS-829845, un métabolite actif circulant qui est environ 10 fois moins puissant que le composé parent. Dans une étude de pharmacologie clinique, le filgotinib et le GS-829845 représentaient la majorité de la radioactivité circulant dans le plasma (2,9 % et 92 %, respectivement). Aucun autre métabolite principal n'a été identifié.

Dans la mesure où tant le filgotinib que le GS-829845 contribuent à l'efficacité, leurs expositions ont été combinées en un seul paramètre, ASC_eff. L'ASC_efff est la somme de l'ASC du filgotinib et du GS-829845, corrigée en fonction de leurs poids moléculaires et puissances respectifs.

Élimination

Environ 87 % de la dose administrée a été éliminée dans les urines sous forme de filgotinib et de ses métabolites, tandis qu'environ 15 % de la dose a été éliminée dans les selles. Le GS-829845 représentait respectivement environ 54 % et 8,9 % de la dose récupérée dans les urines et les selles. Les demi-vies terminales moyennes du filgotinib et du GS-829845 étaient respectivement d'environ 7 et 19 heures.

Autres populations particulières

Poids, sexe, race et âge
Le poids corporel, le sexe, la race et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique (ASC) du filgotinib ou du GS-829845.

Personnes âgées
Il n'y avait aucune différence cliniquement pertinente des expositions (ASC et C_max) moyennes du filgotinib et du GS-829845 entre les patients âgés de ≥ 65 ans et les patients adultes âgés de < 65 ans.

Insuffisance rénale
Les pharmacocinétiques du filgotinib et du GS-829845 n'ont pas été affectées chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 60 à < 90 mL/min). Des augmentations des expositions (ASC) du filgotinib, du GS-829845 et de l'ASCeff combinée (multipliées par ≤ 2) ont été observées chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30 à < 60 mL/min). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 15 à < 30 mL/min), l'exposition (ASC) du filgotinib a été multipliée par 2,2 et l'exposition du GS-829845 a augmenté de manière significative de 3,5 fois, ce qui a entraîné une augmentation de 3 fois de l'ASC_eff. La pharmacocinétique du filgotinib n'a pas été étudiée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 mL/min).

Insuffisance hépatique
Aucune modification cliniquement pertinente des expositions (ASC) du filgotinib et du GS-829845 individuellement ou de leur exposition combinée (ASC_eff) n'a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (grade B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du filgotinib n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Grade C de Child-Pugh).

Effet du filgotinib sur d'autres médicaments

Les interactions potentielles entre le filgotinib et les médicaments co-administrés sont répertoriées dans le Tableau 9 ci-dessous (une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ », et une absence de changement par « ↔ » ; les variations dans les limites 70 % à 143 % sont considérées sans effet sauf indication contraire).

Tableau 9 : Études d'interactions avec le filgotinib¹

Médicament par classe thérapeutique/Mécanisme d'interaction possible	Effets sur les concentrations des médicaments. Changement moyen de pourcentage d'ASC, Cmax	Recommandation concernant la co-administration avec le filgotinib
ANTI-INFECTIEUX
Antimycobactériens
Rifampicine (600 mg une fois par jour)2 (Induction de la P-gp)	Filgotinib : ASC : ↓ 27 % Cmax : ↓ 26 % GS-829845 : ASC : ↓ 38 % Cmax : ↓ 19 % ASCeff6 : ↓ 33 %	En cas de co-administration, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Antifongiques
Itraconazole (200 mg dose unique)3 (Inhibition de la P-gp)	Filgotinib : ASC : ↑ 45 % Cmax : ↑ 64 % GS-829845 : ASC : ↔ Cmax : ↔ ASCeff : ↑ 21 %	En cas de co-administration, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
RÉDUCTEURS D'ACIDITÉ GASTRIQUE
Famotidine (40 mg deux fois par jour)2 (Augmente le pH gastrique)	Filgotinib : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-829845 : ASC : ↔ Cmax : ↔	En cas de co-administration, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Oméprazole (40 mg une fois par jour)2 (Augmente le pH gastrique)	Filgotinib : ASC : ↔ Cmax : ↓ 27 % GS-829845 : ASC : ↔ Cmax : ↔	En cas de co-administration, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
INHIBITEURS DE LA HMG CO-A RÉDUCTASE
Atorvastatine (40 mg dose unique) (Inhibition des CYP3A4/ OATP/BCRP)	Atorvastatine : ASC : ↔ Cmax : ↓ 18 % 2-hydroxy-atorvastatine : ASC : ↔ Cmax : ↔	En cas de co-administration, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Pravastatine (40 mg dose unique)4 (Inhibition des OATP)	Pravastatine : ASC : ↔ Cmax : ↑ 25 %	En cas de co-administration, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Rosuvastatine (10 mg dose unique)4 (Inhibition des OATP et de la BCRP)	Rosuvastatine : ASC : ↑ 42 % Cmax : ↑ 68 %	En cas de co-administration, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
ANTI-DIABÉTIQUES ORAUX
Metformine (850 mg dose unique)4 (Inhibition des OCT2, MATE1 et MATE-2K)	Metformine : ASC : ↔ Cmax : ↔	En cas de co-administration, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Éthinylestradiol (0,03 mg dose unique)/lévonorgestrel (0,15 mg dose unique)4	Éthinylestradiol : ASC : ↔ Cmax : ↔ Lévonorgestrel : ASC : ↔ Cmax : ↔	En cas de co-administration, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Midazolam (2 mg dose unique)4,5 (Inhibition du CYP3A4)	Midazolam : ASC : ↔ Cmax : ↔ 1'OH-midazolam : ASC : ↔ Cmax : ↔	En cas de co-administration, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.

GS-829845 : métabolite principal du filgotinib.
¹ Toutes les études d'interactions ont été menées chez des volontaires sains.
² Étude menée avec une dose unique de filgotinib 200 mg.
³ Étude menée avec une dose unique de filgotinib 100 mg.
⁴ Étude menée avec filgotinib 200 mg une fois par jour.
⁵ Les limites de bioéquivalence sont de 80 - 125 % pour le midazolam et le 1'OH-midazolam.
⁶ Dans la mesure où tant le filgotinib que le GS-829845 contribuent à l'efficacité, leurs expositions ont été combinées en un seul paramètre, ASC_eff. L'ASC_efff est l'ASC combinée du filgotinib et du GS-829845, corrigée en fonction de leurs poids moléculaires et puissances respectifs.

Effet potentiel du filgotinib sur d'autres médicaments
In vitro, les données indiquent que le filgotinib et le GS-829845 ne sont pas des inhibiteurs de l'activité de : CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le potentiel du filgotinib à induire in vivo le métabolisme médié par le récepteur constitutif de l'androstane (CAR) du CYP2B6 est inconnu.
Aucune conclusion ne peut être tirée des données in vitro en ce qui concerne le potentiel du filgotinib à inhiber ou induire le CYP1A2. Les données in vivo disponibles ont démontré l'absence d'inhibition ou d'induction du métabolisme médié par le CYP3A4.

Les études in vitro indiquent que le filgotinib et le GS-829845 ne sont pas des inhibiteurs de P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 ou OAT4 à des concentrations cliniquement pertinentes.